Anwendungsfremde NGOs stellen immer wieder die Forderung auf, Regulierungen durch Gruppenansätze zu beschleunigen.[1] Allerdings zweifelt die Europäische Chemikalienagentur (ECHA) selbst den breiten Nutzen an.[2] Ganze Studien wurden auf dieses Thema verwendet.[3]
Gemäß rechtlichen Vorgaben (ECHA-Leitfaden) muss für eine Gruppierung oder Read-Across „nachgewiesen werden, dass das Ergebnis der alternativen Methode genauso zuverlässig ist, wie das Ergebnis der Standardmethode oder des Tests, den sie ersetzt.“ „Die Behörden müssen darauf vertrauen können, dass die Gefahren des registrierten Stoffes nicht unterschätzt werden und eine sinnvolle Nutzung des Ergebnisses im Rahmen von REACH möglich ist, zum Beispiel für die Risikobewertung.“ „Kernstück jeder Gruppierung und Read-Across ist eine wissenschaftlich fundierte Erklärung, warum eine Datenlücke für einen Stoff mit diesen Methoden geschlossen werden kann.“
Letztlich stellt sich die Frage, welche Daten etwa die ECHA benötigt, um die wissenschaftlich fundierte Klammer um die jeweilig angenommene Gruppe fassen zu können. Damit verbunden ist auch die Frage, welches Kriterium bzw. welche Kriterien überhaupt für die Bewertung eines ausreichend guten Belegs für eine Gruppierung/Read Across gelten sollen. Es darf nämlich keine einzige Fehleinschätzung geben, da dies sämtliche Gruppierungen oder Read-Across-Ansätze infrage stellen würde, zumindest solche, die auf ähnlicher Basis aufbauen.
Einfache chemische Analogiebetrachtungen reichen nicht aus
Die Kernproblematik eines (generellen) Gruppen-/Read-Across-Ansatzes besteht gerade darin, dass Prüfungen am konkreten Stoff vermieden werden sollen und somit die relevanten Informationen von exakt diesem Stoff eben nicht vorliegen. Gleichzeitig soll aber wissenschaftlich fundiert belegt werden, dass ein Analogieschluss zulässig ist. Einfache chemische Analogiebetrachtungen reichen dabei oftmals nicht aus, wie die untenstehenden Beispiele zeigen. Natürlich gibt es inzwischen gute Interpolationsansätze zum Verhalten gewisser Molekülstrukturen (zum Beispiel in der Pharmaindustrie), doch sind diese vornehmlich im Bereich organischer Verbindungen zu finden und vorrangig im Hinblick auf gewisse Zieleigenschaften. Auch darf nicht vergessen werden, welch hoher Prüfaufwand in der Pharmakologie darauf folgt – substanzspezifisch. Darüber hinaus ist fraglich, inwieweit KMUs auch aus anderen Branchen auf diese gut ausgearbeiteten Methoden der Pharmaindustrie zurückgreifen könnten und ob sie im Hinblick auf die erwünschten Ergebnisse sinnvoll sind. Es liegen keine vergleichbaren Werkzeuge vor.
Der Gruppenansatz könnte also vermehrt dazu führen, dass die realen Eigenschaften, gerade im Hinblick auf eine vollumfängliche Betrachtung, zunehmend verwässert werden bzw. nur versucht wird, sie auf Basis theoretischer Annahmen zu ermitteln.
Der Bereich der anorganischen Standardchemikalien, vor allem der Salze, dürfte sich dabei gegenüber den organischen Verbindungen vermutlich als weniger kritisch darstellen, da ja in der Regel die einzelnen Ionen insbesondere für toxische Eigenschaften zuständig sind. Die Kombination eines nicht-toxischen Anions mit einem ebenfalls nicht-toxischen Kation führt in der Regel auch zu einem nicht-toxischen Salz. Weitere beeinflussende Parameter sind darüber hinaus aber beispielsweise der pH-Wert und die Löslichkeit (wiederum abhängig zum Beispiel vom pH-Wert). So sind lösliche Bariumverbindungen gesundheitsschädlich bis giftig, während das schwerlösliche Bariumsulfat keine Einstufung hat. Das etwa gleich gut lösliche Bariumchromat hat indes wieder die CMR-Eigenschaften des Anions. Auch bei den Fluoriden beeinflusst die Löslichkeit die Toxizität erheblich. Das mag trivial und logisch wirken, weil Daten vorliegen. Doch wie könnten die Folgen ausfallen, wenn durch eine (vermeintlich fundierte) Analogiebetrachtung das Ergebnis toxikologisch fälschlicherweise Risiken zeigt, dazu aber wirtschaftlich negativ werden würde?
Nachfolgend einige Beispiele von theoretisch denkbaren, offensichtlichen Gruppierungen, die jedoch ohne sinnvolle Aussagen bleiben würden
1. Anorganika
1.1. Salze (Toxizität Anion – Kation)
Stoff (Salz) | Toxizität des Kations | Toxizität des Anions | Toxizität des Salzes |
Bariumchlorid | Gesundheitsschädlich bis giftig | Unkritisch (34%) | Gesundheitsschädlich bis giftig |
Bariumsulfat | Gesundheitsschädlich bis giftig | Unkritisch (41%) | Unkritisch |
Bariumchromat | Gesundheitsschädlich bis giftig | CMR (46%) | CMR |
Natriumfluorid | Unkritisch | Toxisch (45%) | Giftig |
Kaliumfluorid | Unkritisch | Toxisch (33%) | Giftig |
Ammoniumfluorid | Unkritisch bis gesundheitsschädlich | Toxisch (51%) | Giftig |
Calciumfluorid | Unkritisch | Toxisch (49%) | Unkritisch |
Die Tabelle zeigt den logischen anorganischen Ansatz über gleiche Kationen bzw. Anionen. Bereits bei gut bekannten Substanzen kommt der Gruppierungsansatz schnell an seine Grenzen, weil die Eigenschaften aus verschiedenen Gründen nicht ähnlich sind.
1.2 Phosphor (Modifikationen)
Stoff | H-Sätze | Piktogramme | Bemerkungen |
Phosphor, weiß | H250: Catches fire spontaneously if exposed to air. H330: Fatal if inhaled. H300: Fatal if swallowed. H314: Causes severe skin burns and eye damage. H400: Very toxic to aquatic life.
| GHS02 GHS05 GHS06 GHS09 |
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Phosphor, rot
| H228: Flammable solid. H412: Harmful to aquatic life with long lasting effects. | GHS02 |
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Phosphor, schwarz |
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| Keine CLP-Daten, aber wohl ähnlich rotem P (wohl sogar weniger entflammbar). |
Phosphor, violett |
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| Keine CLP Daten, aber wohl ähnlich rotem P. |
Phosphormodifikationen sollten dem Gruppenansatz entsprechen können. Hier handelt es sich nur um ein Element. Dennoch sind die Eigenschaften seiner Modifikationen nicht vergleichbar. Eine gemeinsame Bewertung führte trotz kaum zu übertreffender formaler „Ähnlichkeit“ zu falschen Ergebnissen.
1.3 Cyanide (Toxizität)
Stoff | H-Sätze | Piktogramme | Signalwort | Bemerkungen |
K4[Fe(CN)6] | EUH032: Contact with acids liberates very toxic gas. |
| entfällt | 42% CN |
K3[Fe(CN)6] | H412: Harmful to aquatic life with long lasting effects. H319: Causes serious eye irritation. | GHS07 | Achtung | 47% CN |
CuCN | H373: May cause damage to organs <or state all organs affected, if known> through prolonged or repeated exposure <state route of exposure if it is conclusively proven that no other routes of exposure cause the hazard>. H302: Harmful if swallowed. H400: Very toxic to aquatic life. H410: Very toxic to aquatic life with long lasting effects. | GHS07 GHS08 GHS09 | Achtung | 29%CN |
Zn(CN)2 | H300 Lebensgefahr bei Verschlucken. H310 Lebensgefahr bei Hautkontakt. H330 Lebensgefahr bei Einatmen. H410 Sehr giftig für Wasserorganismen mit langfristiger Wirkung. | GHS06 GHS09 | Gefahr | 44% CN Alte Lieferanten-einstufung; keine Daten aus Registrierung |
KCN NaCN | H290: May be corrosive to metals. H300: Fatal if swallowed. H310: Fatal in contact with skin. H330: Fatal if inhaled. H372: Causes damage to organs <or state all organs affected, if known> through prolonged or repeated exposure <state route of exposure if it is conclusively proven that no other routes of exposure cause the hazard>. H400: Very toxic to aquatic life. H410: Very toxic to aquatic life with long lasting effects. | GHS05 GHS06 GHS08 GHS09 | Gefahr | 40% CN (KCN) 53% CN (NaCN) |
Wie schnell die Fokussierung auf eine funktionelle Gruppe in die Irre führen kann, zeigt das Beispiel Cyanid. Während einfache Cyanide meist toxisch sind, führt eine Komplexierung, das heißt eine andere chemische Bindungsform zur Entschärfung des Risikos. Ähnliches kann im organischen Bereich beispielsweise durch sterische Hinderung erreicht werden. Einfache Analogiebetrachtungen führen dann nicht weiter.
1.4 Silicate
Silicate sind als Substanzgruppe weitgehend unkritisch. Quarzsand oder Quarzkristalle weisen keine negativen Effekte auf. Ausnahmen hiervon sind Asbestfasern bestimmter Größe sowie Quarzfeinstaub. In beiden Fällen ist es die Partikelgröße bzw. Form, die zu gesundheitlichem Risiko führen. Es gelten daher in Europa 0,1mg/m3 für Quarzstaub, für Asbest 100.000 Fasern/m3 als bindende Arbeitsplatzgrenzwerte.[4] Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass für feuerfeste keramische Fasern europaweit ein Grenzwert von 3.000.000 Fasern/m3 gilt. Obwohl chemisch große Ähnlichkeit herrscht, wäre hier ein Gruppenansatz vollkommen verfehlt.
2. Organika
2.1 Homologe
Stoff | H-Sätze | Piktogramme | Bemerkungen |
Methanol | H225: Highly flammable liquid and vapour. H301: Toxic if swallowed. H311: Toxic in contact with skin. H331: Toxic if inhaled. H370: Causes damage to organs <or state all organs affected, if known> <state route of exposure if it is conclusively proven that no other routes of exposure cause the hazard>. | GHS02 GHS06 GHS08
| Hochgradig giftig |
Ethanol | H225: Highly flammable liquid and vapour. | GHS02 | Trinkalkohol |
1-Propanol | H225: Highly flammable liquid and vapour. H318: Causes serious eye damage. H336: May cause drowsiness or dizziness. | GHS07 GHS05 GHS02 | Physiologisch wieder bedenklicher als das Ethanol, aber weniger als Methanol |
2-Propanol | H225: Highly flammable liquid and vapour. H319: Causes serious eye irritation. H336: May cause drowsiness or dizziness. | GHS02 GHS07 | Physiologisch wieder bedenklicher als das Ethanol, aber weniger als Methanol |
Tert.-Butylalkohol | H 225: Highly flammable liquid and vapour. H319: Causes serious eye irritation. H 332: Fatal if inhaled. H335: May cause respiratory irritation. | GHS02 GHS07 | Physiologisch wieder bedenklicher als das Ethanol, aber weniger als Methanol |
Gerade das Beispiel der Alkohole zeigt, dass sich die Eigenschaften unter Umständen nicht systematisch/linear verändern. Während eines der Homologen als Genussmittel dient, ist das vorgelagerte Homologe hoch toxisch. Die übrigen Substanzen reihen sich dazwischen ein. Die Spanne zwischen Methanol und Ethanol verdeutlicht jedoch die Problematik einfacher Analogieannahmen.
2.2 Isomere (Konstitutionsisomere)
Stoff | H-Sätze | Piktogramme | Bemerkungen |
1,1-dichlorethen
| H224: Extremely flammable liquid and vapour. H332: Harmful if inhaled. H302: Harmful if swallowed. H319: Causes serious eye irritation. H350: May cause cancer <state route of exposure if it is conclusively proven that no other routes of exposure cause the hazard>. route of exposure: inhalation H372: Causes damage to organs <or state all organs affected, if known> through prolonged or repeated exposure <state route of exposure if it is conclusively proven that no other routes of exposure cause the hazard>. affected organ: nose, route of exposure: inhalation H373: May cause damage to organs <or state all organs affected, if known> through prolonged or repeated exposure <state route of exposure if it is conclusively proven that no other routes of exposure cause the hazard>. affected organ: liver; route of exposure: oral H412: Harmful to aquatic life with long lasting effects. | GHS02 GHS07 GHS08 GHS09
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1,2-dichlorethen
| H319: Causes serious eye irritation. H225: Highly flammable liquid and vapour. H332: Harmful if inhaled. H336: May cause drowsiness or dizziness. H412: Harmful to aquatic life with long lasting effects. | GHS02: flame GHS07: exclamation mark
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2.3 Isomere (Stellungsisomere)
Stoff | H-Sätze | Piktogramme | Bemerkungen |
Buta-1,3-diene
| H220: Extremely flammable gas. H280: Contains gas under pressure; may explode if heated. H340: May cause genetic defects <state route of exposure if it is conclusively proven that no other routes of exposure cause the hazard>. H350: May cause cancer <state route of exposure if it is conclusively proven that no other routes of exposure cause the hazard>. | GHS04 GHS02 GHS08
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Buta-1,2-diene | H220: Extremely flammable gas. H280: Contains gas under pressure; may explode if heated. | GHS02 GHS04 |
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2.4 Isomere (Cis-trans-Isomere)
Stoff | H-Sätze | Piktogramme | Bemerkungen |
Maleinsäure (cis-1,2-dicarbonsäure) | H302+H312: Harmful if swallowed or in contact with skin. H315: Causes skin irritation. H317: May cause an allergic skin reaction. H318: Causes serious eye damage. H335: May cause respiratory irritation. | GHS07 GHS05 | pK: 1,9 und 6,5[3]
gut löslich in Wasser (478,8 g·l−1 bei 20 °C |
Fumarsäure (trans-1,2-dicarbonsäure) | H319: Causes serious eye irritation.
| GHS07 | pKs1:3,0/3,02 pKs2:4,5/4,38 schlecht löslich in Wasser (4,9 g·l−1 bei 20 °C)[1] |
Isomere sind in einfacher chemischer Summenformel identisch. Sie unterscheiden sich jedoch in der räumlichen Anordnung der Atome. Dies allein bedingt oft vollkommen unterschiedliche Eigenschaften. Ohne Einzelbetrachtung kommt man zu falschen Einschätzungen.
2.5 Enantiomere
Enantiomere sind einander noch ähnlicher als Isomere. Enantiomere haben identische atomare Verknüpfungen, jedoch treten die Moleküle in nicht-deckungsgleichen Spiegelpaaren auf – man nennt dies chiral. Da auch viele körpereigene Stoffe (zum Beispiel Enzyme) chiral gebaut sind, sind die Wirkungen der Enantiomere stark unterschiedlich.
Beispiel für die unterschiedliche Wirkung von (S)- und (R)-Enantiomer:
Thalidomid ist eine chirale Verbindung, die als Racemat verkauft wurde (Contergan!). Die sedierende Wirkung kommt dem (+)-(R)-Enantiomer zu, die fruchtschädigende Wirkung wird dem (−)-(S)-Enantiomer zugeschrieben. Ein „Gruppenansatz“ wäre fatal.
3 Nanostrukturen
3.1 Nickel, Metall (s. Anhang VI) – (Struktur, Erscheinungsform)
Abbildung: Nickel, Metall (s. Anhang VI) – (Struktur, Erscheinungsform)
Die aktuelle Diskussion um Nanomaterialien zeigt besonders deutlich, wie wenig der Gruppenansatz angewendet werden kann. Die Gefahren- oder Risiko-Unterscheidung von Substanzen nach Partikelgrößen bedingt einen spezifischen Stoffansatz, was dem Gruppierungsgedanken zuwiderläuft.
Fazit
Der Gruppenansatz scheint ohne detaillierte Betrachtung durchaus plausibel. Bei näherer Auseinandersetzung mit dem Thema gestaltet sich jedoch jeder Versuch einer Schematisierung, die dem Anspruch auf wissenschaftliche Zuverlässigkeit genügen kann, als schwierig und nicht ausreichend aussagefähig. Insbesondere werden augenscheinlich große Gruppen (zum Beispiel Homologe in der organischen Chemie) auf wenige Einzelfragmente heruntergebrochen. Bei mehreren funktionellen Gruppen würden Substanzen gar in mehrere Gruppierungen aufgenommen werden müssen, was den Ansatz absurd werden lässt. Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, ob der Versuch, einen gewissen Stoff in eine Gruppe zu zwingen, nicht aufwändiger und risikobehafteter ist, als eine Einzelbetrachtung.
Selbst bei der Annahme, dass einzelne Gruppenansätze sinnvoll sein könnten – den Nachweis zu führen, dürfte ohne Einzeluntersuchungen gemäß den obigen Darstellungen kaum möglich sein. Aus Sicht des ZVO sollten für diese Herangehensweise keine Ressourcen verschwendet werden. Damit würden sie frei für sorgfältige wissenschaftliche Untersuchung konkreter Risikoannahmen.
[1] https://chemicalwatch.com/76348/ngo-platform-regulating-substances-as-groups
[2] https://chemicalwatch.com/68124/substance-grouping-collaboration-not-the-way-forward-echa
[3] https://www.kemi.se/global/pm/2018/pm-2-18-grouping-of-chemical-substances-in-the-reach-and-clp-regulations1.pdf
[4] https://www.dguv.de/ifa/fachinfos/occupational-exposure-limit-values/verbindliche-arbeitsplatzgrenzwerte-der-eu-kommission/index.jsp